Серена Уильямс стала профессионалом в 1995 году в возрасте 14 лет, как и сестра. В 1997 на турнире в Чикаго в ранге 304 ракетки мира обыграла Монику Селеш и Мари Пьерс, после чего попала в Топ-100 рейтинга WTA. В 1998 году дебютировала на турнирах «Большого шлема», по итогам сезона поднялась на 20 строчку рейтинга.

В 1999 году Серена выиграла первый турнир «Большого шлема» на «US Open», обыграв в последних двух матчах вторую и первую ракетки мира Дэвенпорт и Хингис. Также победила на трех турнирах WTA в Париже, Индиан-Уэллсе и Лос-Анжелесе. Стала четвертой ракеткой мира.

В 2000 завоевала три титула, вышла в полуфинал «Уимблдона», где проиграла сестре.

В 2001 году вышла в четвертьфиналы «Australian Open», «Ролан Гаррос» и «Уимблдона», в финале «US Open» проиграла сестре. Одержала победы в Индиан-Уэллсе, Торонто и на итоговом турнире.

В 2002 году Серене не хватило только одного турнира для выигрыша всего «Большого шлема». Уильямс пропустила «Australian Open» из-за проблем со здоровьем, а затем победила на «Ролан Гаррос», «Уимблдоне» и «US Open», в каждом финале обыгрывая сестру Винус. По итогам года впервые стала лидером женского тенниса.

В 2003 году Серена впервые победила на «Australian Open» и стала обладательницей так называемого «Малого шлема» — четыре турнира «Большого шлема» подряд, но не в один календарный год. После этого Серена вышла в полуфинал «Ролан Гаррос» и во второй раз выиграла «Уимблдон». Оба финала на турнирах «Большого шлема» в этом сезоне играла с сестрой. После смерти в сентябре старшей сводной сестры концовку сезона пропустила и опустилась на третью позицию рейтинга.

В 2004 году после восьми месяцев отсутствия выиграла турнир в Майами. Однако на «Ролан Гаррос» и «US Open» выбыла на четвертьфинальной стадии. В финале «Уимблдона» и итогового турнира проиграла Марии Шараповой. Шестой год подряд продолжала сохранять место в мировой десятке.

В 2005 году Серена победила на «Australian Open», затем пропустила «Ролан Гаррос», потом рано выбыла на «Уимблдоне» и «US Open». Концовку сезона пропустила из-за травмы и опустилась за пределы первой десятки. 2006 год Уильямс почти полностью пропустила из-за травм и опустилась в рейтинге на 95 строчку.

В 2007 Серена Уильямс триумфально вернулась: выиграла «Australian Open» у Марии Шараповой и Майами у Жюстин Энен. Вышла в четвертьфиналы трех оставшихся турниров «Большого шлема», где проиграла Энен. В финале Кубка Кремля уступила Елене Дементьевой. Вернулась в Топ-10.

На «Australian Open» в 2008 году Серена Уильямс уступила в четвертьфинале Елене Янкович.

За сборную США дебютировала в 1999 году и в тот же год стала обладательницей Кубка Федерации. В рамках розыгрышей Кубка Федерации выиграла 7 матчей из 7.

Входит в организацию «Свидетели Иеговы». Выпустила свою линию одежды.

Шестикратная победительница турниров «Большого шлема» и победительница Олимпиады в Сиднее в паре с сестрой Винус Уильямс, в паре с Максом Мирным в 1998 году выиграла «Уимблдон» и «US Open» в миксте, обладательница Кубка Федерации, теннисистка года в 2002 по версиям WTA и ITF.